2021年, 第35卷, 第9期　
刊出日期：2021-09-15

  

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监督管理
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  以创新思路强化医疗器械标准管理

  张辉, 许慧雯, 余新华

  中国药事. 2021, 35(9): 967-971. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.001

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  目的：为贯彻落实新修订的《医疗器械监督管理条例》要求，创新思路强化医疗器械标准管理。方法：比对了新、旧《医疗器械监督管理条例》中医疗器械标准有关条款内容，分析了医疗器械标准体系现状，围绕《医疗器械监督管理条例》要求，提出医疗器械标准体系建设的思路和建议。结果与结论：要切实维护标准的法律地位，优化强制性标准，加强标准制修订管理，强化标准实施监督和标委会管理。
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  我国国家基本药物目录中仿制药参比制剂设立情况研究

  赵飞, 赵紫楠, 薛薇, 齐文渊, 姚慧卿, 王娟, 徐晓宇, 刘晓慧, 金鹏飞, 纪立伟, 张亚同, 李可欣, 胡欣

  中国药事. 2021, 35(9): 972-978. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.002

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  目的：研究我国《国家基本药物目录》(以下简称：《目录》)中仿制药参比制剂设立情况，为仿制药参比制剂的遴选提供科学依据。方法：将国家药品监督管理局发布的仿制药参比制剂与《国家基本药物目录》中药品进行匹配，对匹配情况及匹配后特征进行分析。采用描述性分析、卡方检验等方法进行统计学分析。结果：2018年版《目录》中化学药品和生物制品共计417种，其中有112种(27%)无任何对应剂型和规格的参比制剂。在发布的4509种参比制剂中，59%的参比制剂不是基本药物。国内未上市参比制剂具有的剂型和规格数量要多于国内上市的参比制剂(Z=-6.86，p＜0.01)。国内上市的682 种原研进口参比制剂中，基本药物的比例为13%；国内未上市的3646种原研进口参比制剂中，基本药物的比例为20%。两者差异有统计学意义(χ² =97.7，p＜0.01)。结论：参比制剂不断增多，但针对基本药物的参比制剂缺失比例仍较大。参比制剂剂型规格复杂多样，但大部分并未被《目录》囊括。这些特点使基本药物参比制剂的选择和使用面临更大的挑战。
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  我国药用辅料产业高质量发展的思考

  陈蕾, 张阳洋, 郑爱萍, 杨昭鹏

  中国药事. 2021, 35(9): 979-984. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.003

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  目的：建议大力推进我国药用辅料产业高质量发展。方法：从产业结构、产业基础、产业链各方关系、标准现状和管理体系五个方面分析我国现有药用辅料产业的局限性，并从药用辅料行业自身和其他相关方多个维度，对我国药用辅料产业高质量发展提出建议。结果与结论：药用辅料产业的高质量发展是我国制药行业高质量发展的重要基础，需各方共同努力，以保障公众用药安全有效。
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  备案制后四川省药物临床试验机构现状分析

  杨雅莉, 李娟

  中国药事. 2021, 35(9): 985-990. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.004

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  目的：了解我国施行药物临床试验机构备案制后，四川省内药物临床试验机构的现状。方法： 通过国家药品监督管理局官网发布的四川省药物临床试验机构数据，对四川省药物临床试验机构发展、 地域分布、备案专业、主要研究者、Ⅰ期临床试验研究室等相关情况进行统计分析。结果与结论：备案制后四川省药物临床试验机构发展形势良好，但也存在一系列问题，本文针对这些问题提出了改进措施，意在能推动新增备案机构(2019年12月1日之前取得资格认定的机构不包含在内)的发展和整体水平的提高。
质量管理
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  中药新药用中药材质量标准的引用及相关问题探讨

  李灿, 吴晨悦, 吴静义, 周跃华

  中国药事. 2021, 35(9): 991-996. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.005

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  目的：分析中药新药用中药材标准引用的相关问题，为准确引用提供参考。方法：对我国中药材标准管理历史、现状进行梳理，分析中药新药研究用中药材标准引用中存在的问题，并提出建议。结果与结论：针对中药材标准基原或药用部位不统一、标准可控性较低等问题，提出中药新药用中药材标准引用的基本原则及相关建议，为中药新药研究、评价、监管提供参考。
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  药品原辅包供应商质量管理的方法探究

  张淼, 蒋朝军, 孙召慧

  中国药事. 2021, 35(9): 997-1006. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.006

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  目的：探讨药品原辅包供应商质量管理方法，为提高企业供应商质量管理水平、降低由物料带来的质量风险提供参考。方法：建立供应商质量管理体系，从供应商选择、现场审计、质量协议和供应商评估几个方面阐述管理方法和要点，制定相应的标准和规范；并提出建议。结果：供应商质量管理体系的建立使更多优质供应商进入公司合格供应商目录，现场审计更全面有效，质量协议明确了供应商的责任和沟通机制，供应商评估综合了现场审计结论和质量文化等方面，对供应商的评价更全面客观。 结论：建立供应商质量管理体系，可使制剂企业供应商质量管理工作更规范有效，确保物料供应持续稳定、质量可靠。
监管技术
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  抗CD19单抗的质量控制研究

  俞小娟, 武刚, 张峰, 于传飞, 李萌, 王文波, 崔永霏, 郭璐韵, 王兰

  中国药事. 2021, 35(9): 1007-1015. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.007

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  目的：研究并建立针对抗白细胞分化抗原19(Cluster of Differentiation 19，CD19)单抗的关键质量属性质控方法。方法：运用肽图对抗CD19的单抗进行鉴别；采用还原/非还原十二烷基磺酸钠毛细管电泳(Capillary Electrophoresis-sodium Dodecyl sulfonate，CE-SDS)和分子排阻色谱(Size ExclusionHigh Performance Liquidchromatography，SEC-HPLC)进行单抗纯度的控制；运用成像毛细管等电聚焦电泳(Imaging Capillary Isoelectricfocusing Electrophoresis，iCIEF)测定电荷异质性；运用高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)分析抗CD19单抗的糖基化，采用基于报告基因的抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC) 测定生物学活性。其他各项指标均应符合现行版《中华人民共和国药典》以及其他相关要求。结果： 肽图检测抗CD19单抗具有相应的特征图谱，能够用于鉴别；还原CE-SDS的轻链与重链峰面积之和百分比为(98.77±0.05)%；非还原CE-SDS主峰峰面积百分比为(96.19±0.05)%，片段百分比为 (3.81±0.05)%；SEC-HPLC单体的峰面积百分比为(99.42±0.001)%，聚合物峰面积百分比为 (0.54±0.001)%；iCIEF分析的主要亚型的峰面积百分比为(66.41±0.38)%，酸性亚型的峰面积百分比为(13.69±0.16)%，碱性亚型的峰面积百分比为(19.90±0.46)%；在糖型分析中，占比最高的三个糖型分别为G0、G0-GN和M5，G0的含量为(64.64±0.61)%，G0-GN的含量为(9.75±0.42)%， M5含量为(6.22±0.35)%，生物学活性的半数最大效应浓度(Concentration for 50% of Maximal Effect， EC₅₀)值为(10.09±1.40)ng·mL^-1。结论：针对抗CD19单抗的关键质量属性，研究并建立了相应的质量控制方法，以确保其安全、有效和质量可控，为该类单抗产品的质量控制方法和策略提供参考依据。
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  尿素遗传毒性评价研究

  宋捷, 鄂蕊, 杨颖, 耿兴超, 胡燕平, 文海若

  中国药事. 2021, 35(9): 1016-1023. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.008

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  目的：评价尿素的遗传毒性风险。方法：Ames试验：采用TA98、TA100、TA1535、TA1537和 WP2 uvrA共5种菌株(有和无S9代谢活化)开展，尿素处理剂量为5000、1667、556和185 µg/皿，所有样本置37 ℃培养48 h后进行菌落计数；染色体畸变试验：CHL细胞分别与尿素作用6 h(有和无S9代谢活化)和24 h(无S9代谢活化)，尿素处理浓度范围为0.16 ~2.50 mg/mL；细胞经秋水仙素处理后，收获并制片。每组观察100个中期分裂相细胞中含结构畸变和/或数目畸变的细胞数；小鼠骨髓微核试验：单次经口灌胃给予ICR小鼠10000、5000和2500 mg/kg尿素，并在给药24 h和48 h后取材。计数2000个嗜多染红细胞中含微核细胞率。结果：尿素处理组各菌回复突变菌落数与阴性对照组比较均未见明显增加；尿素导致的结构畸变率和数目畸变率与阴性对照组比较均无显著性差异(P＞0.05)；给予尿素后24 h，各剂量组平均含微核嗜多染红细胞率与阴性对照组比较无显著性差异(P＞0.05)，给予尿素后48 h，10000 mg/kg剂量组动物平均含微核嗜多染红细胞率与阴性对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。结论：尿素浓度为5000 μg/皿及以下时无诱导细菌碱基突变作用，在无明显细胞毒性作用浓度条件下无诱导哺乳动物细胞染色体结构畸变作用，剂量为10000 mg/kg及以下时无诱导小鼠骨髓细胞染色体损伤作用。故尿素的整体遗传毒性评价结果为阴性。
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  盐酸溴己新中杂质N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺的遗传毒性评价

  李睿, 周谡, 朱鸿雁, 张志超, 方静, 顾敏旸, 季之雯, 唐黎明

  中国药事. 2021, 35(9): 1024-1028. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.009

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  目的：评价盐酸溴己新国抽杂质的遗传毒性，为其制定合理限值提供毒理学依据。方法：按照 《中国药典》和 ICH M7指导原则的要求，采用基于专家知识规则Derek和基于统计学的Sarah的(Q) SAR软件对杂质N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺进行分类，采用Mini-Ames试验进一步验证预测结果并进一步对杂质进行准确分类，制定合理限度。结果：通过(Q)SAR评估，N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺为3类杂质；Mini-Ames试验结果显示N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺在无和有活化系统条件下，各剂量组菌落数均未增加，Mini-Ames试验为致突变阴性。结论：N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺没有遗传毒性，可按普通杂质制定限值。
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  经导管瓣膜镍钛合金支架镍离子释放体外模拟及细胞毒性评价

  刘丽, 刘丽红, 付海洋, 柯林楠, 胡立刚

  中国药事. 2021, 35(9): 1029-1035. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.010

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  目的：研究经导管瓣膜镍钛合金支架动态疲劳中镍离子释放及其潜在体外细胞毒性，为该类创新医疗器械产品的临床前安全性评价提供参考，为推动医疗器械创新发展提供技术支撑。方法：以经导管瓣膜镍钛合金支架为研究对象，利用脉动疲劳试验模拟支架临床植入10年的情况(4亿次疲劳测试)，研究其动态疲劳过程中镍离子的释放情况，并利用细胞模型评估所释放镍离子的潜在毒性效应。结果：随着镍钛合金支架疲劳试验时间的增加，测试溶液中镍离子浓度增大，测试液中镍离子最大浓度为0.075 mg·L^-1。 利用不同浓度梯度的镍离子溶液对L929细胞进行细胞毒性试验，当离子浓度为小于等于6.25 mg·L^-1时， 无体外细胞毒性，当镍离子浓度大于等于12.5 mg·L^-11时，有潜在的细胞毒性。结论：经4亿次动态疲劳测试后(模拟临床使用10年)经导管瓣膜支架中镍离子的释放量低于安全限值，无体外细胞毒性。
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  基于指纹图谱和多成分含量测定的龙胆泻肝丸(水丸)质量研究

  李俊卿, 王金凤, 李占芳, 宋建建, 崔洋洋, 安盼盼

  中国药事. 2021, 35(9): 1036-1045. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.011

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  目的：建立龙胆泻肝丸(水丸)的HPLC指纹图谱，同时测定龙胆泻肝丸(水丸)中7个成分(栀子苷、龙胆苦苷、黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、甘草酸、汉黄芩素)的含量，并基于指纹图谱和多成分含量测定结果评价产品质量。方法：采用CAPCELL PAK C₁₈(4.6 mm×250 mm，5 μm)色谱柱，以乙腈 -0.2%磷酸溶液为流动相进行梯度洗脱，流速1.0 mL·min^-1，检测波长254 nm，柱温25 ℃。建立龙胆泻肝丸(水丸)指纹图谱并进行相似度分析，同时测定其中7个成分含量。结果：在指纹图谱研究中，以黄芩苷为参照峰，共标定20个共有峰，并指认出7个色谱峰，采用指纹图谱相似度评价系统(2012年版) 进行相似度分析，30批龙胆泻肝丸(水丸)相似度在0.815~1.000。7个化学成分线性关系良好，加样回收在97.7%~104.3%之间，RSD均小于2.0%。30批样品中栀子苷、龙胆苦苷、黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、甘草酸、汉黄芩素的质量分数依次为2.48~3.59、1.90~6.11、3.51~8.09、0.59~1.70、0.18~1.95、 0.90~1.63、0.10~0.87 mg·g^-1。结论：研究建立的HPLC指纹图谱结合多成分同时测定的方法，操作简便，结果准确、稳定，可为龙胆泻肝丸(水丸)的质量评价提供参考。
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  药用辅料蔗糖中亚硫酸盐检测方法的建立

  李樾, 许凯, 宋晓松, 杨锐, 肖新月, 孙会敏

  中国药事. 2021, 35(9): 1046-1051. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.012

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  目的：建立适宜的蔗糖中亚硫酸盐测定法，提高现行药典标准。方法：采用IonPac AS11-HC 阴离子分析柱并配加IonPac AG11-HC保护柱，柱温 25 ℃，以10.0 mmol·L^-1的KOH作为淋洗液，流速1.0 mL·min^-1，检测器为电导检测器，检测器温度30 ℃，抑制器为自动再生抑制模式，抑制电流40 mA，进样量 25 μL。结果：离子色谱法测定亚硫酸钠质量浓度在1~20 μg·mL^-1范围内线性良好， 回归方程为Y=0.0434X-0.0211，r=0.9993，精密度RSD为0.5%，稳定性RSD为1.5%，回收率范围为 93.5%~99.3%，检出限0.1 μg·mL^-1，定量限0.25 μg·mL^-1。8批样品中1号、2号、3号及5号样品结果分别为8.1、9.8、12. 0及10.4 μg·g^-1，其余各批样品均为未检出亚硫酸盐。结论：所建方法可行、准确，可用于测定蔗糖中亚硫酸盐的含量。
医院药事
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  医疗机构制剂研制现状及创新发展路径分析

  高敏洁, 常云成, 高静

  中国药事. 2021, 35(9): 1052-1059. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.013

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  目的：为推动医疗机构制剂创新发展提供建议。方法：通过问卷和现场调研，了解上海市医疗机构在医疗机构制剂研发和推动医疗机构制剂向市售药品转化方面的意愿，以及存在的困难和需求等。 并以上海为例，分析医疗机构制剂创新发展路径。结果：上海市医疗机构研制医疗机构制剂的意愿不低，也有进一步开发新药的设想，但在人力、财力、能力等方面仍存在困难，需得到进一步的支持。 结论：推动医疗机构制剂创新发展，需要多个部门给予鼓励、引导和服务。此外，可通过引导合理立项，加强一线医生教育，拓展开发模式，推动行业信息交流等，增强创新研究的动力，促进成果转化。
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  某医疗机构中药制剂质量标准存在的问题及修正对策

  刘敏, 田佳懿, 年宏蕾, 陈丽芳, 刘炜

  中国药事. 2021, 35(9): 1060-1065. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.014

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  目的：规范某医疗机构中药制剂质量标准，为医疗机构中药制剂质量标准的规范化发展提供参考。方法：对某医疗机构中药制剂质量标准进行梳理，分析中药制剂质量标准中存在的问题，并提出修正对策。结果：某医疗机构中药制剂的质量标准，主要存在制剂名称、处方书写不规范、缺少配制工艺参数、薄层鉴别数量不够、检查项目不全、功能主治表达不规范等问题。结论：通过中药制剂的质量标准修正，建立了科学性强、灵敏度高、专属性强、重现性好、技术较先进而又不脱离生产实际的中药制剂质量标准，进一步保障了制剂的安全性、有效性和稳定性。
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  国家集中采购中选药品在上海某区级医院使用的情况分析

  徐利琴, 倪寂

  中国药事. 2021, 35(9): 1066-1074. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.015

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  目的：通过分析上海某区级医院2年来国家集中采购中选药品的使用数据，了解中选药品真实的使用现状。方法：分别收集上海某区级医院2019年5月至12月和2020年5月至12月使用国家集中采购中选药品的数据，换算成用药频度(DDDs)和限定日费用(DDDc)等，与2018年5月至12月同期使用相同通用名药品的结果进行比较。结果：中选药品与国家集中带量采购前的同期相比，各种药品用量有增有减，属于正常波动。药品价格明显下降，为患者、医保节约了大量药品费用。结论：随着国家集中采购的常态化推进，其积极效应正在逐步显现，患者能够从中受益。
合理用药
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  西藏自治区人民医院糖皮质激素类药物使用情况分析

  旦增拉吉, 孙雪, 巴桑拉姆, 白玛央宗

  中国药事. 2021, 35(9): 1075-1080. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.016

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  目的：调查西藏自治区人民医院糖皮质激素药物的使用情况，并对其使用的合理性进行评价分析，为临床合理用药提供参考。方法：调取与统计医院信息系统(HIS)2016-2019年糖皮质激素药物的使用数量及金额数据，并采用分层抽样法抽取其中包含糖皮质激素药物的门诊处方1657张及住院医嘱 1412份，以药品说明书及临床用药指南等作为点评依据，对其用药合理性进行统计分析。结果：2016- 2019年我院使用的糖皮质激素药物共27种，使用数量及金额排序前五名的品种连续四年未发生变化。门诊不合理处方382张，不合理率为23.05%；住院不合理医嘱289份，不合理率为20.47%。不合理原因与存在主要问题包括用法用量不适宜、重复用药、存在禁忌症、超说明书用药等。结论：我院糖皮质激素药物使用尚存在不合理性，应加强对糖皮质激素药物临床应用的管理，以促进临床合理用药。
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  胺碘酮在临床用药中的药物相互作用研究

  任伟芳, 吕小群, 方忠宏, 刘玉娟

  中国药事. 2021, 35(9): 1081-1086. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2021.09.017

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  目的：通过对真实世界的胺碘酮药物相互作用的分析与评价，为临床合理用药提供参考。 方法：收集2018年1月1日至2019年12月31日某院门急诊患者的胺碘酮处方，剔除用药总数＜2种的处方，采用Lexicomp^® 、Stockley's Drug Interactions以及药品说明书对其进行分析，评价药物相互作用的严重程度。结果：共收集到2987张胺碘酮相关的处方，筛选出与胺碘酮相关的DDIs的处方共2532张， 占84.77%，与胺碘酮有关的DDIs数为4809种，其中X级94种，D级742种，C级3973种，以C级占比最多，为82.62%；美托洛尔、华法林和氟哌噻吨分别是引起胺碘酮C级、D级、X级DDIs最为常见的药物 (12.31%、12.27%、1.66%)，其不良结果主要有：①增加低血压风险，②增加华法林的血药浓度和抗凝作用，③增加QT间期延长风险。Logistic回归分析显示，合并用药种数与胺碘酮有关的DDIs的发生具有独立相关性(P＜0.001)。合并用药种数≥5种与胺碘酮有关的DDIs的发生风险较合并用药种数2-4种高(OR 10.884，95% CI 6.821-17.365)。结论：胺碘酮与多种常用药物存在相互作用，多药合用是致胺碘酮DDIs的危险因素。重视与胺碘酮有关的DDIs风险，在处方前置审核系统中完善其DDIs的监测和预警，以避免潜在药源性损害的产生，提高医疗质量。