2023年, 第37卷, 第11期　
刊出日期：2023-11-15

  

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监督管理
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  我国药品生产场地编码管理可行性研究

  张波常, 张玥, 孙芳蕊, 陆颖

  中国药事. 2023, 37(11): 1221-1224. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.001

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  目的：推动我国药品生产场地编码管理，促进药品全生命周期数字化管理，提升药品智慧监管水平。方法：通过文献查阅、专家咨询和调查研究等方法，在国外药品生产场地编码管理现状、我国船舶和食品等行业生产场地编码管理及药品生产场地管理情况等基础上，分析我国药品生产场地编码管理的必要性和可行性。结果与结论：从制度保障、编码颗粒度、社会共治等角度提出建议，为我国药品生产场地编码管理工作提供参考。
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  《医疗用毒性药品管理办法》中毒性中药与现行药品标准的横向比对研究

  刘青, 郑红梅, 康琪, 张志强, 梁雪兰, 蒋永忠

  中国药事. 2023, 37(11): 1225-1235. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.002

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  目的：分析《医疗用毒性药品管理办法》中27味毒性中药名称、毒性、功效与主治、用法用量， 为27味毒性中药临床应用和研究提供参考。方法：查阅2020年版《中国药典》、各省及直辖市《中药饮片炮制规范》、药智数据及文献资料，进行横向比对。结果：收载在2020年版《中国药典》品种有19 味，未收载在2020年版《中国药典》品种有8味；在这27味毒性中药中，部分毒性中药名称和《中国药典》不一致；13味标注“大毒”，14味标注“有毒”；内服和外用功效主治不同的有15味；未标明剂量的有4味；使用频次均为0的有7味。结论：《医疗用毒性药品管理办法》中部分毒性中药的名称需要和 2020年版《中国药典》统一，“有毒”毒性标定有待商榷，对27味毒性中药除应加强严格管理外，同时还应注意其用法与用量，加大使用频次均为0的毒性中药的研究。
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  福建省使用的口服化学药品最小销售单元现状分析

  余国珍, 郑彩云, 王德文

  中国药事. 2023, 37(11): 1236-1243. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.003

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  目的：通过调查分析福建省上市药品口服制剂最小销售单元现状，为调整药品包装规格提供参考。方法：以《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中的化学药品口服制剂为研究对象，选取福建省药械联合限价阳光采购平台数据，利用SPSS19.0进行数据处理与分析。结果： 检索到口服制剂949个，装量范围为1~500片（粒或丸），使用天数范围为0.4~66.7天。装量和使用天数中位数M（P25，P75）分别为20（10，30）、7.2（4.7，13.3）。普通药品、慢性病用药和特殊药品在装量和使用天数上存有统计学差异（P＜0.001）。“集采”药品较非“集采”药品装量更大，使用天数更长，两者有统计学差异（P＜0.05）。销售金额排名前20位的口服制剂装量分布在5~50片（粒或丸） 之间，使用天数1~30天不等，其中87.5%的慢性病用药使用天数均＜14天。结论：上市药品慢性病用药 （心血管系统、内分泌系统、血液系统用药、抗肿瘤药及免疫调节剂等）装量普遍过小，普通药品（全身激素制剂，泌尿生殖系统药和性激素，肌肉-骨骼系统用药）及特殊药品（第一类、第二类精神药品）装量偏大。建议普通药品最小销售单元装量采用＜7天使用量小包装，慢性病用药采用4周使用量的倍量包装，特殊药品（精神药品、麻醉药品）采用特殊装量包装。
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  34家儿童/妇幼医院抗深部真菌药品说明书儿童用药信息标注情况分析

  刘彦会, 阮文懿, 陈慧颖, 郭锐, 王晓玲, 赵志刚, 蔡和平

  中国药事. 2023, 37(11): 1244-1251. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.004

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  目的：了解我国儿童/妇幼医院常用抗深部真菌药品说明书中儿童用药信息标注情况，为规范药品说明书和临床合理用药提供参考。方法：收集我国34家儿童/妇幼医院常用抗深部真菌药品共计56个品规，对其说明书中儿童用药信息标注情况进行调查分析。结果：34家医院均无儿童专用抗深部真菌药； 56个品规抗深部真菌药中，注射剂和片剂占比较高，分别为50.0%和28.6%；其中，三唑类药品有40个， 占比最高（71.4%）。与原研药品（16个）相比，仿制药品（40个）在儿童用法用量项、儿童不良反应项和儿童药动学参数项中标注占比均较低，分别为67.5%、42.5%和50.0%。此外，56个品规抗深部真菌药物中儿童用药信息具体标注位置欠规范。其中，3个同品种不同生产厂家药品说明书的儿童用药信息标注内容存在差异。结论：我国儿童/妇幼医院尚缺乏儿童专用抗深部真菌药及适宜剂型，尤其说明书标注内容存在儿童用药相关信息缺失、指导意见表述混乱、儿童用药信息修改更新滞后等问题，希望引起药品监督管理部门、药品生产企业和儿科相关医疗机构的重视，不断加强对说明书的管理和规范。
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  热毒宁注射液上市后临床安全性文献研究

  江程, 李春晓, 杨玉晴, 郭静

  中国药事. 2023, 37(11): 1252-1265. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.005

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  目的：对热毒宁注射液临床安全性的相关文献进行研究，获得临床安全性信息，为临床安全用药提供参考。方法：对热毒宁注射液临床安全性相关文献进行收集与筛选、提取、标准化及整合，形成热毒宁注射液不良反应/事件（ADR/ADE）文献数据库，采用描述性分析方法对ADR/ADE发生特点进行梳理分析。结果：共计纳入418篇符合标准的文献，其中临床研究345篇，个案报告22篇，ADR监测51 篇；报告ADR/ADE共计5292例，其中ADR/ADE的临床表现为56个，累及19个器官/系统损害，以皮肤及其附件损害（46.35%）、胃肠系统损害（29.65%）和全身性损害（9.11%）为主；共计发生79例严重 ADR，主要表现为过敏性休克、肝损害和血尿等；在发生时间和人群特征上表现为速发型不良反应，儿童为发生热毒宁注射液ADR/ADE的高发人群；有记录的ADR/ADE转归及预后情况均痊愈或好转。结论：通过文献研究可获取热毒宁注射液ADR/ADE临床表现、累及器官/系统损害情况、严重程度、发生时间、转归及预后情况等，但整体ADR/ADE发生发展过程的描述不够详细，对ADR/ADE的处理措施、 转归时间等信息缺失较多，有待规范临床文献中对ADR/ADE发生情况的描述，以提高药品上市后临床安全性有效信息的获取，为临床合理用药提供科学的循证证据。
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  医疗器械物理学特性引发的生物学危害评价探讨

  叶成红, 邹艳果, 李洁, 杨宇希, 王永清

  中国药事. 2023, 37(11): 1266-1270. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.006

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  目的：阐述医疗器械物理学特性引发的生物学危害、对该危害的评价方法，并尝试建立系统性评价框架。方法：分析梳理国内外监管机构发布的监管文件、指南、指导性文件，以及相关领域的标准、 文献等。结果与结论：当前对于医疗器械化学及生物性能引起的生物学危害的评价研究较多，对于医疗器械物理性能引发的生物学危害的评价研究较少，且医疗器械生物学评价系列标准对此要求讨论不多也不系统。本文概述了医疗器械物理学特性引发的生物学危害及其评价方式，希望能供相关机构及研发人员参考使用，并能在一定程度上推动相关标准的完善及评价体系的科学化。
质量管理
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  质量风险管理在注射剂和滴眼剂质量控制中的应用

  田霖, 赵燕君, 仪忠勋, 谢兰桂, 肖新月, 杨会英

  中国药事. 2023, 37(11): 1271-1281. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.007

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  目的：查找注射剂和滴眼剂生产的关键控制点，制定预防措施，为注射剂和滴眼剂提供良好的质控保障。方法：调研两家医药企业，采用危害分析和关键控制点法、失败模式影响分析等风险管理工具，查找生产过程的风险点，开展风险评估和风险控制，制定预防措施。结果：对风险系数处于高风险和中等风险水平的风险源采取控制措施后，各风险点的风险等级有所降低。结论：注射剂和滴眼剂原辅包须与制剂的生产环境相匹配，生产监测的全面化与规范化有待提升。
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  药品稳定性研究相关要求及常见缺陷分析

  周萌萌, 江凡, 黄莺

  中国药事. 2023, 37(11): 1282-1289. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.008

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  目的：探讨药品稳定性研究的要求及常见缺陷，旨在为稳定性研究提供参考和借鉴。方法：梳理国内外相关法律法规和指导原则对药品稳定性研究的要求，统计检查过程中常见的稳定性相关缺陷，探索稳定性研究需考虑和关注的内容。结果与结论：企业可根据法律法规和相关指导原则对药品稳定性研究的要求，参考现场检查中常见的例如稳定性试验规程/方案的制定与执行、数据可靠性、稳定性试验设备或设施、检查记录等方面的缺陷，结合质量管理体系架构，综合考虑品种特性，制定适宜的方案，不断提升稳定性研究相关工作的质量和水平。
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  基于2022年专项抽检工作探讨中药配方颗粒的质量控制

  邓继敏, 陶冶, 袁杰, 翟宏焱, 张亚中

  中国药事. 2023, 37(11): 1290-1295. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.009

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  目的：通过专项抽检工作，了解中药配方颗粒的整体质量状况及存在的问题，为后续质量监管与国家标准的制修订及执行提供参考。方法：基于安徽省2022年配方颗粒专项抽检工作，就抽样检验过程中出现的与质量控制相关的问题进行研究。结果：本次抽检的中药配方颗粒质量情况总体较好，不合格率为1.7%。存在部分企业原料使用不当、卫生控制不严、制粒工艺欠佳等问题，且国家标准在落地执行中也存在部分项目检验方法不合理、对仪器设备要求高等问题。结论：建议通过落实生产企业主体责任、提升检验机构的检测能力、标准制修订部门优化标准可行性等措施，提升中药配方颗粒产品质量， 保障配方颗粒产业健康有序发展。
监管技术
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  当归六黄汤质量标志物的发现及其作用机制解析研究

  陈兰茹, 马天宇, 毛宏宇, 黄家豪, 孟永海, 翟春梅

  中国药事. 2023, 37(11): 1296-1309. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.010

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  目的：基于中药质量标志物（Q-marker）“五原则”和网络药理学，为当归六黄汤的质量控制研究提供参考，并为其临床应用提供科学依据。方法：根据Q-marker“五原则”对当归六黄汤的质量标志物进行筛选，再利用中药系统药理学数据库（TCMSP）、ChEMBL与Swiss Target Prediction平台获取功效标志物的潜在作用靶点，构建当归六黄汤质量标志物的蛋白互作网络。利用拓扑、GO、KEGG富集分析构建“关键靶点-信号通路-生物过程”网络，进而阐释当归六黄汤质量标志物的作用机制。结果： 根据“五原则”和网络药理学综合分析，筛选阿魏酸、黄芪甲苷、梓醇、汉黄芩素、地黄苷D、黄芩苷、黄柏碱、汉黄芩苷、小檗碱作为当归六黄汤的质量标志物，这些标志物可能通过作用于MAPK、雌激素、PI3K-Akt等通路从而调节MAPK级联、基因表达、一氧化氮生物合成过程抑制炎症。结论：本研究初步探究当归六黄汤的质量标志物及其作用机制，为当归六黄汤的机制研究和临床应用提供更有利的科学依据与理论基础。
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  香豆素类化合物对胃蛋白酶活性的影响研究

  豆妮娜, 张平, 王帅兵, 李磊, 陈魁霞, 马海艳, 袁欣

  中国药事. 2023, 37(11): 1310-1318. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.011

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  目的：基于香豆素类化合物与胃蛋白酶相互作用的研究，探讨香豆素类化合物对胃蛋白酶活性的影响，可能与胃部疾病治疗存在潜在的关系。方法：采用紫外-可见光谱法及福林酚法，以牛血红蛋白为底物，分别用香豆素、4-羟基香豆素、7-羟基香豆素、7-羟基-4-甲基香豆素作为干扰剂与胃蛋白酶混合，测定胃蛋白酶在540 nm处的吸光度值，计算胃蛋白酶表观酶活；在香豆素类化合物-胃蛋白酶体系中添加抗坏血酸，研究抗坏血酸对各体系中胃蛋白酶活性的影响；同时采用紫外-可见光谱法对香豆素类化合物与牛血红蛋白的相互作用光谱特征进行测定。结果：随着香豆素类化合物浓度增加，胃蛋白酶表观酶活呈降低趋势，但趋势略有不同。4-羟基香豆素、7-羟基香豆素、7-羟基-4-甲基香豆素、香豆素对胃蛋白酶的抑制率分别为10.15%~35.92%、7.27%~12.14%、10.58%~29.29%、13.88%~47.13%。添加抗坏血酸的4-羟基香豆素、7-羟基香豆素和7-羟基-4-甲基香豆素体系与未添加抗坏血酸的香豆素类化合物-胃蛋白酶体系相比，胃蛋白酶表观酶活进一步降低，而添加抗坏血酸的香豆素-胃蛋白酶体系与未添加抗坏血酸的香豆素-胃蛋白酶体系相比，胃蛋白酶表观酶活增加。结论：4个香豆素类化合物对胃蛋白酶活性有抑制作用。抗坏血酸在4-羟基香豆素、7-羟基香豆素和7-羟基-4-甲基香豆素与胃蛋白酶体系中起到抑制胃蛋白酶的作用，而在香豆素-胃蛋白酶体系中起到了促进胃蛋白酶活性的作用。4个香豆素类化合物与牛血红蛋白也存在相互作用，进而对胃蛋白酶活性产生了间接的影响。
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  基于生物活性和分子对接的滇鸡血藤水煎液质量控制研究

  朱泓宇, 乔子璇, 徐裕彬, 任广喜, 李萌, 姜丹, 刘春生

  中国药事. 2023, 37(11): 1319-1325. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.012

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  目的：初步探究滇鸡血藤水煎液活血功效的生物评价方法并挖掘参与凝血酶抑制的核心成分。 方法：采用体外凝血酶活性抑制试验，评价滇鸡血藤水煎液体外凝血酶抑制活性。然后利用超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS）挖掘滇鸡血藤水煎液中的化学成分，并通过分子对接技术对这些化学成分的生物活性进行评估，筛选核心抗凝成分。结果：凝血酶抑制试验表明滇鸡血藤的标准煎剂（0.2 g·mL^-1） 具有高达78.40%的凝血酶抑制率，并从滇鸡血藤水煎液中推测鉴定了14个化合物，将其与凝血酶进行分子对接评价：戈米辛C（-7.9 kcal·mol^-1）、戈米辛G（-7.6 kcal·mol^-1）、内南五味子素C（-8.1 kcal·mol^-1）、内南五味子素D（-9.4 kcal·mol^-1）、阿里山五味子灵C（-9.4 kcal·mol^-1）、五味子素 C（-7.9 kcal·mol^-1）、五味子素A（-7.3 kcal·mol^-1）、异型南五味子素E（-8.2 kcal·mol^-1）、五味子酯D（-8.6 kcal·mol^-1）、红花五味子素（-7.4 kcal·mol^-1）、内南五味子酯B（-7.6 kcal·mol^-1）、 内南五味子酯A（-8.1 kcal·mol^-1）、乙酰基氧代南五味子烷（-8.5 kcal·mol^-1）、内南五味子酯D （-9.2 kcal·mol^-1）。其中内南五味子素D和阿里山五味子灵C与凝血酶蛋白具有紧密结合的空间构型以及理想的结合能。结论：滇鸡血藤水煎液具有较好的凝血酶抑制活性，筛选出的2个具有凝血酶抑制活性的核心成分，可作为其质量标志物候选成分，为滇鸡血藤水煎液生物活性评价方法的建立和质控研究提供了参考依据。
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  首批L-犬尿氨酸国家药品对照品的研制

  刘景坤, 廖海明, 张斗胜, 范慧红

  中国药事. 2023, 37(11): 1326-1331. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.013

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  目的：建立首批L-犬尿氨酸国家对照品。方法：采用紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱及高分辨质谱对犬尿氨酸进行结构确证，测定了原料的水分含量、炽灼残渣量及元素含量，并考察了其引湿性、均匀性和稳定性，最后采用氮分析法、液相色谱法及定量核磁共振法对其含量进行测定，最后采用质量平衡法对其含量进行赋值。结果：确证了犬尿氨酸的结构，以质量平衡法计算，将本批次犬尿氨酸的含量定值为97.4%。结论：经过结构确证和含量测定，本批次犬尿氨酸能够满足相关药品检查使用，首批L-犬尿氨酸国家对照品研制成功并通过审定，可用于相关氨基酸药物的检查，有利于提高相关药品质量，保证用药安全。
研究进展
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  中药鉴定方法及其发展概况

  刘杰, 房文亮, 谷海媛, 戴胜云, 连超杰, 乔菲, 郑健

  中国药事. 2023, 37(11): 1332-1340. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.11.014

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  目的：对中药的传统与现代鉴别技术进行综述，以期为中药鉴定方法的开发与中药质控标准的提升提供参考与借鉴。方法：对中药的传统鉴定方法、中药的现代鉴定方法、DNA条形码鉴定技术、基于 DNA条形码的SNP分型方法、下一代测序（NGS）技术在中药鉴定中的应用等几个方面进行了梳理。结果：中药鉴定学在传统鉴别技术的基础上逐步形成与植物系统分类学、植物化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学及现代仪器分析等多学科的知识和技术的大融合，为中药真伪的鉴别提供了更广泛的选择。结论：中药的应用历史源远流长，同时中药在漫长的历史沿革与传承中也存在严重的混伪、代用现象。中药鉴定是促进中药应用国际化和质控标准化的基础，是保障人民用药安全的重要前提。