2023年, 第37卷, 第4期　
刊出日期：2023-04-15

  

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  我国与WHO血液制品去除/灭活病毒技术方法与验证指导原则的比较研究

  徐宏山, 岳广智, 杨立宏, 刘欣玉, 李玉华

  中国药事. 2023, 37(4): 367-375. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.001

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  目的：比较我国现行《血液制品病毒去除/灭活验证指导原则》[国药监注(2002)160号]与世界卫生组织(WHO)《血液制品病毒去除/灭活验证指南》，旨在推动我国血液制品病毒风险控制与管理水平的提高及血液制品的合理应用。方法：从去除/灭活病毒方法的选择、常用去除/灭活病毒方法评价、特定的去除/灭活病毒方法验证、生产工艺去除/灭活病毒能力、去除/灭活病毒方法再验证、临床试验、输血用病毒灭活血浆和正在开发的新型病毒灭活方法等几个方面进行比较，对血浆及其制品生产工艺中病毒灭活/去除的相关方法及其验证进行研究。结果与结论：我国现行《血液制品病毒去除/灭活验证指导原则》与WHO《血液制品病毒去除/灭活验证指南》总体要求基本一致，对我国血液制品去除/ 灭活病毒技术方法与验证工作仍具有适用性和指导性。
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  基于法国经验探讨完善我国超说明书用药监管

  吴志鹏, 梁毅

  中国药事. 2023, 37(4): 376-381. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.002

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  目的：分析我国超说明书用药监管存在的问题，为完善监管体系提供可行建议，以期降低超说明书用药风险，提高合理用药水平。方法：通过查阅文献资料和法规条款，分析法国超说明书用药的监管框架和核心机制，对比研究我国超说明书用药监管存在的问题和完善路径。结果：法国在法律层面建立了完善的监管框架，并通过多重评估、患者保护、持续监测评估和信息公开机制保证了超说明书用药的监管和使用安全。结论：我国的超说明书用药监管体系尚不完善，缺少法规层面的实施规范，建议我国在法律体系、患者保护、信息公开方面加强建设，明确超说明书用药的使用要求和规范，从而降低超说明书用药的风险，保护医生和患者的合法权益。
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  我国与国际医疗器械监管者论坛关于体外诊断医疗器械分类原则的对比分析

  崔乐, 郭世富, 刘可君

  中国药事. 2023, 37(4): 382-388. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.003

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  目的：通过对我国和国际医疗器械监管者论坛(IMDRF)关于体外诊断医疗器械分类原则的研究，比较分析二者的异同点，思考监管政策的关注重点。方法：系统介绍我国《体外诊断试剂分类规则》和《体外诊断(IVD)医疗器械分类原则》(IMDRF/IVD WG/N64FINAL：2021)的相关内容，并进行对比分析。结果：二者在判定影响产品风险程度的主要因素时思路基本一致，但是在产品适用范围、 分类框架和分类细则方面存在差异。结论：全面深入地了解国际先进分类监管工作经验，有助于提出更全面、科学、合理的监管政策，以期有效节约监管资源，提高监管效率。
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  非无菌药品中不可接受微生物的检验控制策略

  马英英, 王似锦, 马仕洪, 绳金房

  中国药事. 2023, 37(4): 389-395. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.004

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  目的：为药品生产企业识别从非无菌产品和原辅料分离的微生物是否是不可接受微生物以及建立对应的控制策略提供参考。方法：通过分析《中华人民共和国药典》、美国药典和欧洲药典现行版关于 “不可接受微生物”描述，以及《中华人民共和国药品管理法》中关于药品质量以及安全用药等要求， 总结不可接受微生物判定标准；基于人用药品注册技术国际协调会(ICH Q6A)、《中华人民共和国药典》、美国药典和欧洲药典关于微生物限度检查要求的比较，给出具体剂型以及原辅料不可接受微生物控制策略。结果与结论：非无菌产品中存在的不可接受微生物有可能降低或妨碍产品疗效，影响产品质量，对消费者健康有潜在风险，而目前药典中无清晰的定义和检验控制策略，生产企业应建立系统、清晰和可操作性的不可接受微生物风险识别和控制策略，指导操作者进行不可接受微生物评估。
监管技术
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  乙型肝炎病毒RNA检测试剂国家参考品的研制

  郝晓甜, 刘艳, 李克坚, 周诚

  中国药事. 2023, 37(4): 396-403. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.005

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  目的：研制乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)RNA检测试剂国家参考品并制定其质量标准。方法：收集并筛选HBV RNA阳性和阴性血浆样本，制备HBV RNA候选参考品。采用不同企业的试剂进行协作标定，根据协作标定结果确定参考品的组成及制定质量标准，并考察其均匀性和稳定性。 结果：HBV RNA检测试剂国家参考品由10份阳性参考品，10份阴性参考品，1份精密度参考品和1份灵敏度参考品组成。其质量标准：阳性参考品符合率为10/10；阴性参考品符合率为10/10；精密度参考品稀释10倍后重复检测10次，要求CV≤5%；最低检测限不高于2.1×10³ U·mL^-1。该参考品均匀性符合要求，室温(25 ℃)放置3 d、反复冻融3次均未影响参考品的稳定性。结论：研制了首批HBV RNA检测试剂国家参考品并制定了质量标准，为相关试剂的质量控制和评价提供依据。
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  结合化学识别模式的霞日森登质量标志物研究

  杨洋, 李珍, 乔向东, 包塔娜, 乔轲, 徐萌杰

  中国药事. 2023, 37(4): 404-413. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.006

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  目的：建立基于蒙药材霞日森登质量标志物(Q-Marker)的质量控制方法，结合化学识别模式分析不同产地霞日森登的质量差异。方法：采用高效液相色谱法(HPLC)同时测定杨梅素、二氢杨梅素、没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素及花旗松素7种Q-Marker含量，建立一测多评法(QAMS)，并与外标法(ESM)及标准曲线法所得结果比较结果差异；通过霞日森登HPLC指纹图谱及运用聚类分析、主成分分析等化学识别模式对11批霞日森登药材质量进行评价。结果：建立了 QAMS，内参物二氢杨梅素与没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素和花旗松素的相对校正因子分别为1.569、1.435、1.426、1.467、0.794(杨梅素为0.489，因偏离大去除)，且11批霞日森登样品3种方法测定结果无显著差异；获得指纹图谱及共有模式，经过聚类分析和主成分分析得出不同产地的11批霞日森登可聚为4类。结论：通过建立的指纹图谱和QAMS能精准测定霞日森登中 Q-Marker的含量，可用于霞日森登的质量评价，为评估霞日森登的质量提供了更为科学与全面的基础依据。
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  电感耦合等离子体质谱法测定碳酸锂原料药中6种元素杂质

  朱婧, 宿亮, 朱跃芳, 左瑾蓉, 赵静芝, 王玲兰

  中国药事. 2023, 37(4): 414-419. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.007

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  目的：建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定碳酸锂原料药中汞、铅、镉、钴、镍、钒 6种元素杂质含量以更好地控制药品质量。方法：样品经1%硝酸溶液直接溶解，以¹¹⁵In、²⁰⁹Bi为内标，采用ICP-MS测定碳酸锂中元素杂质含量。结果：6种元素在各自浓度范围内线性关系良好(r＞0.990)， 最大检测限和定量限分别为0.40 mg·kg^-1、1.40 mg·kg^-1。平均加标回收率为92.16%~ 112.87%，重复性 RSD为1.28%~6.63%(n=6)。结论：本方法前处理简单、检出限低、准确度高、精密度好，可用于碳酸锂中元素杂质研究和控制。
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  刺山柑乙醇提取物乳膏对系统性硬皮病小鼠Notch1、DLL1和ADAM17表达的影响

  迪力努尔·艾尼, 阿依提拉·麦麦提, 康小龙

  中国药事. 2023, 37(4): 420-425. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.008

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  目的：在系统性硬皮病(SSc)模型小鼠上研究刺山柑乙醇提取物乳膏对Notch通路中重要蛋白 Notch1、DLL1和ADAM17的调控作用。方法：给予刺山柑乙醇提取物乳膏冶疗SSc模型小鼠(模型应用 BALB/c小鼠皮下注射博莱霉素4 w建立)8 w。小鼠皮肤组织中Notch1 mRNA和蛋白的表达分别采用实时荧光逆转录PCR(qPCR)和免疫组化法测定，DLL1和ADAM17含量采用ELISA法测定。结果：过表达的Notch1 mRNA和蛋白可被450、900 mg·kg^-1刺山柑乙醇提取物乳膏抑制，DLL1和ADAM17可被900 mg·kg-1刺山柑乙醇提取物乳膏抑制。结论：SSc小鼠受损皮肤Notch通路中过表达的Notch1、DLL1和 ADAM17可被刺山柑乙醇提取物乳膏抑制，提示其对SSc Notch通路的过度激活有一定抑制作用。
专栏:中成药掺伪打假研究
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  基于UPLC-MS/MS技术检查银柴颗粒中柴胡掺伪的鉴别研究

  陈馥, 黄俊忠, 徐万帮, 刘潇潇

  中国药事. 2023, 37(4): 426-433. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.009

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  目的：建立银柴颗粒中藏柴胡的检查方法，考察生产企业是否存在使用藏柴胡代替柴胡投料的现象。方法：采用高效液相色谱-质谱法，选择Agilent Eclipse Plus C₁₈(100 mm×3 mm，1.8μm)色谱柱； 流动相为乙腈(A)-水(B)，二元梯度洗脱，流速0.3 mL·min^-1，柱温 40 ℃；采用质谱检测器，电喷雾负离子模式(ESI- )，进行多反应监测(MRM)，选择m/z 943.5→797.5、m/z 943.5→635.4和m/z 943.5→781.5为检测离子对。结果：尼泊尔柴胡皂苷K在0.1~5μg·mL-1浓度范围与峰面积呈现出良好的线性关系(r=0.9920)，仪器精密度RSD(n=6)为0.57%，样品重复性RSD(n=6)为0.95%。以掺杂藏柴胡不得过10%为限度，对27批银柴颗粒样品进行筛查，结果4批银柴颗粒分别掺杂藏柴胡59%、21%、 32%、71%，超过拟定限度。结论：该方法经过方法学验证，灵敏、准确，可作为银柴颗粒中柴胡掺杂藏柴胡的检查方法，为打击藏柴胡掺伪提供有力技术支持。
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  参桂鹿茸丸中人参掺伪检查研究

  肖小武, 洪挺, 许妍, 李丹, 姜军华, 戴忠

  中国药事. 2023, 37(4): 434-442. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.010

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  目的：建立参桂鹿茸丸中人参掺伪检查方法，考察企业是否存在使用西洋参或其边脚料替代人参投料的现象，为中药监管提供技术支持。方法：以西洋参特征组分拟人参皂苷F11为掺伪检测依据，采用超高效液相色谱-串联质谱法，采用C₁₈(100 mm×2.1 mm，1.8 μm)色谱柱，以甲醇和0.1%的甲酸水溶液为流动相梯度洗脱，流速 0.3 mL·min^-1，柱温 25 ℃；电喷雾正离子模式(ESI⁺ )，多反应监测 (MRM)模式进行检测。结果：拟人参皂苷F11进样浓度在12.32~616.00 ng·mL^-1范围内呈良好的线性关系(R² ＞0.9999)；重复性试验的RSD为2.1%；平均回收率为102.6%，RSD=2.1%(n=9)；43批样品中，16批样品检出西洋参，检出率高达37%。结论：该方法灵敏、准确，可作为参桂鹿茸丸中人参掺伪的检查方法。
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  小儿咽扁颗粒中掺伪山银花检验方法研究

  姜军华, 吴良发, 许妍, 戴忠, 周志强

  中国药事. 2023, 37(4): 443-449. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.011

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  目的：建立小儿咽扁颗粒中山银花的高效液相色谱-蒸发光散射检测器(HPLC-ELSD)检查方法，打击中药制剂中金银花的掺假行为。方法：采用薄层色谱(TLC)法，以灰毡毛忍冬皂苷乙为指标成分，以三氯甲烷-甲醇-水(6∶4∶1)为展开剂，快速筛查小儿咽扁颗粒中掺伪的山银花；采用HPLC-ELSD法鉴别小儿咽扁颗粒中掺伪的山银花，选择Sun Fire^® C₁₈(4.6 mm×250 mm，5 μm)色谱柱，流动相为乙腈-水，梯度洗脱，流速1 mL·min^-1，柱温 30 ℃，进样量 10 μL；采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS)法进行确证，选择Thermo Hypersil GOLD aQ C18(150 mm×2.1 mm， 3 μm)色谱柱，以乙腈-0.1%甲酸溶液为流动相梯度洗脱，流速0.3 mL·min-1，柱温30 ℃，质谱使用电喷雾离子源，负离子模式下检测。结果：TLC法检测结果显示，34批样品中共有8家企业生产的16批次样品疑似检出灰毡毛忍冬皂苷乙；HPLC-ELSD法的验证结果与TLC法一致，小儿咽扁颗粒中金银花掺伪山银花5%及以上即可检出；16批次检出灰毡毛忍冬皂苷乙样品均得到HPLC-MS法确证。结论：所建系列方法专属性好，灵敏度高，简便、快捷，为打击金银花掺伪提供了有力的技术支撑。
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  超高效液相色谱法检测小柴胡颗粒中掺入的黄芩提取物

  乔莉, 简淑仪, 赖竹仪, 李华, 黄俊忠

  中国药事. 2023, 37(4): 450-460. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.012

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  目的：建立小柴胡颗粒中掺入黄芩提取物的检测方法。方法：采用超高效液相色谱法，以汉黄芩苷与黄芩苷峰面积的比值作为指标对小柴胡颗粒中是否掺入黄芩提取物进行分析。采用Waters CORTECS^® T3(100 mm ×4.6 mm，2.7 μm)色谱柱；以甲醇(A)-0.5%甲酸(B)为流动相，梯度洗脱(0~10 min，5%A→25%A；10~40 min，25%A→55%A；40~55 min，55%A→80%A)；流速 0.6 mL·min^-1；检测波长 270 nm；柱温 30 ℃；进样量 5 μL。结果：精密度、重复性、稳定性试验的RSD 分别为0.032%(n=6)、0.011%和2.3%(n=6)、0.094%(n=8)，掺入黄芩提取物的比例在0%~100% 与汉黄芩苷和黄芩苷峰面积比值线性关系良好(r=0.993)。对199批次小柴胡颗粒样品进行检测，结果检出阳性样品(峰面积比值＜0.10)48批次。结论：该方法简单快速、准确可靠，专属性强，耐用性良好，可用于检测小柴胡颗粒中掺入黄芩提取物，为监管提供技术支撑。
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  感冒清热颗粒中藏柴胡检查方法的研究

  殷世宁, 卢京光, 宿曼筠, 袁航, 尹丽华, 吴爱英

  中国药事. 2023, 37(4): 461-468. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.013

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  目的：建立感冒清热颗粒中藏柴胡的检查方法，考察柴胡的掺伪情况。方法：采用液相色谱串联质谱法，选择Agilent Poroshell 120 EC-C₁₈(100 mm × 3.0 mm，2.7 μm)色谱柱，以乙腈-0.1% 甲酸溶液为流动相，梯度洗脱，流速 0.3 mL·min^-1，柱温 35 ℃，进样量 5 μL；采用电喷雾离子源 (ESI)，选择m/z 943.5→797.5、m/z 943.5→781.2和m/z 943.5→635.5为尼泊尔柴胡皂苷K检测离子对，以多反应监测(MRM)模式进行测定。结果：尼泊尔柴胡皂苷K质量浓度在0.049~4.866 μg·mL^-1范围内线性关系良好(r=0.9999)，精密度、重复性良好(RSD分别为1.42%、2.24%)。以0.8 μg·mL^-1为掺伪判定浓度，220批感冒清热颗粒中有17批样品溶液尼泊尔柴胡皂苷K的浓度为1.2~3.5 μg·mL^-1，判定为检出藏柴胡，不合格率7.7%。结论：建立的方法准确、可靠，可用于感冒清热颗粒中柴胡的掺伪检查及市场监管。
国外药事
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  欧盟DCP/MRP药品市场监督抽检策略研究

  郗昊, 朱炯, 王翀

  中国药事. 2023, 37(4): 469-479. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.014

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  目的：研究欧盟分散审批与互认审批药品(DCP/MRP)市场监督抽检策略，为我国完善省级药品抽检，进一步探索国抽与省抽统筹模式提供参考。方法：采用文献研究法，汇总欧盟分散审批与互认审批药品(DCP/MRP)市场监督抽检相关法规框架、程序性文件等信息，讨论并分析关键措施。结果：欧盟建立了风险评估制度框架与指导通则，形成了基于互评制度的计划管理模式，制定了针对检验协作网络的专项质管体系，搭建了单点协作的假劣药品管控平台以及多元开放的转化应用链条。结论： 研究欧盟分散审批与互认审批药品(DCP/MRP)市场监督抽检采取的关键措施，对我国完善省级药品抽检管理，具有一定参考价值。
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  美国FDA MAUDE数据库气管插管不良事件相关数据的分析

  夏兵, 岳中胜, 王丽, 王新茹, 马雪皎, 刘伟

  中国药事. 2023, 37(4): 480-488. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2023.04.015

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  目的：分析呼吸机用气管插管不良事件相关数据，探讨影响气管插管安全性相关因素，为临床合理及安全使用气管插管提出建议。方法：检索美国FDA MAUDE数据库，对2019-2021年间3777例气管插管不良事件报告进行统计分析。结果：气管插管不良事件器械故障方面主要表现为气囊问题、连接问题、导管问题和标签问题等；患者伤害方面主要表现为非计划性拔管、缺氧/低血氧饱和度和呼吸功能问题等。结论：通过分析美国FDA MAUDE数据库中2019-2021年气管插管不良事件发生原因，建议我国气管插管生产企业应积极主动开展不良事件监测工作，加强对气管插管的质量管控，落实企业主体责任； 使用单位应严格执行气管插管术操作规范，熟练掌握插管技术，特别警惕呼吸机与气管插管配合使用进行机械通气所产生的风险；监管部门应加强监督检查和开展医疗器械不良事件培训工作。