王欣, 田超, 赵锐, 孙立, 潘东升, 屈哲, 苗玉发, 李路路, 王田田, 李劲风, 耿兴超
目的：考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性，探索安全剂量范围，为后续临床试验提供参考信息。方法：30只食蟹猴随机分成3组，包括溶媒对照组和低、高剂量 （1.0×108 、4.0×108 pfu）组，每组10只，雌雄各半。采用肌肉注射给药，每周给药2次，连续给药6周， 恢复期8周。试验期间，每天观察动物的临床症状和摄食量，每次给药后1~2天观察注射部位症状，每周称量体重。分别在检疫期、首次给药后、给药期结束、恢复期结束的不同时间点进行安全药理（体温、 血压、心电图）测定、临床病理（血液学、血凝、血清生化、尿生化）检查、免疫学（T淋巴细胞、细胞因子、免疫原性）测定、组织病理学检查和脏器称重。结果：给药后，动物未见异常症状、注射部位刺激性、体重和摄食量改变，未见安全药理和临床病理指标有意义的变化。与溶媒对照组比较，第41 天，低剂量会引起动物CD3+ CD4+ T细胞比例升高，高剂量未见明显变化。第13至97天，低、高剂量均能引起动物产生抗载体结合抗体、抗抗体，以及个别动物检出hPD-1表达产物。证明药物在体内产生免疫活性和介导免疫原性。组织病理学检查显示，给药期结束时，低、高剂量组动物注射部位极轻度至中度混合细胞浸润，高剂量组动物坐骨神经极轻度髓鞘/轴突变性；恢复期结束时注射部位病变减为极轻度， 坐骨神经病变未见恢复趋势。低、高剂量组动物未见组织脏器重量改变。结论：食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后，动物体内耐受良好，受试物未见毒性反应剂量（NOAEL）是1.0×108 pfu。上述研究结果为药物开展临床试验提供了数据支持。
