2024年, 第38卷, 第1期　
刊出日期：2024-01-15

  

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  用于国家监管体系评估的WHO全球基准工具介绍及其应用进展

  徐宏山, 李玉华

  中国药事. 2024, 38(1): 1-10. https://doi.org/doi:10.16153/j.1002-7777.2024.01.001

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  目的：对世界卫生组织（World Health Organization，WHO）用于国家监管体系（NationalRegulatory Authorities，NRA）评估的全球基准工具（Global Benchmarking Tool，GBT）及基准流程进行介绍和深入研究，旨在帮助相关人员进一步了解WHO关于NRA评估的新的具体要求，进一步推动医疗产品检验检测和疫苗批签发管理水平提高。方法：介绍GBT框架，对GBT 9大板块进行分析汇总，研究WHO采用GBT进行NRA评估的流程和应用进展以及对我国的启示。结果与结论：GBT针对国家监管体系9大职能板块分别设置一系列指标和268个亚指标进行评估，并引入4级成熟度级别（Maturity Level，ML）的概念；正式基准过程包括提交意向书、对意向书评估、就评估范围和路线图达成协议、正式评估、宣布决定和列名等5个步骤；截至2022年10月，WHO宣布共有12个国家通过了以GBT为基准的NRA评估。我国疫苗NRA评估已达到ML3水平，但仍需深入改进，向ML4水平继续努力。
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  各国对注射液不溶性微粒的监管要求及在生物技术药物的应用思考

  李月, 沙先谊

  中国药事. 2024, 38(1): 11-23. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.002

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  目的：通过对比《中华人民共和国药典》2020年版（ChP 2020）、2023年美国药典（USP-NF2023）、欧洲药典11.0版（EP 11.0）、日本药典18版（JP 18）中注射剂不溶性微粒检测方法相关内容，分析不同药典对不溶性微粒的监管要求，供业界参考。以治疗性蛋白注射液为代表，结合目前各监管机构对注射液中不溶性微粒的要求，指出现有要求未能对此类生物技术药物中具有免疫原性潜力的小粒径（0.1~10 μm）蛋白聚集体微粒进行控制，并从三方面提出建议以加强此类药物的质量控制，更好地保障患者的用药安全。方法：通过对比ChP 2020、USP-NF 2023、EP 11.0、JP 18中注射剂不溶性微粒检测的章节内容，对检测方法、限定标准和系统适用性检测等内容进行分析总结。通过收集归纳中、美、日、欧关于生物技术药物中不溶性微粒的药典要求和相关技术指导原则，明确目前不同机构对于生物技术药物中不溶性微粒的监管要求。结果与结论：（1）对于注射液中不溶性微粒检查方法，不同药典收载的方法均为光阻法和显微计数法，但是对各方法的适用条件的限定不同。此外，USP-NF 2023、EP 11.0和JP 18中提出的检测方法一致，Chp 2020主要在25 mL以下规格的供试品检测方面与其他三部药典有较大差异；在系统适用性检测方面，USP-NF 2023更为全面，Chp 2020在此方面要求较少；在微粒计数和限定标准方面，各药典一致；（2）对于生物技术药物，除Chp 2020外，其他药典均收载了生物技术药物不溶性微粒的检测方法，但是并未对0.1~10 μm小粒径微粒进行计数和控制，仍然无法控制小粒径蛋白聚集体可能带来的免疫原性的危害；也未见各机构明确对生物技术药物中有免疫原风险的小粒径不溶性微粒的监管要求和标准。为此笔者分别在方法学研究方面、数据收集方面、研发技术要求方面提出三点建议，以更好地保障患者的用药安全。
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  医疗器械临床试验伦理审查意见的综合分析

  梁欣, 肖妍, 张亚同, 张梦琦, 夏瑞, 宁霄, 王佳庆

  中国药事. 2024, 38(1): 24-27. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.003

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  目的：研究不同注册分类医疗器械临床试验研究中伦理初始审查意见，为今后医疗器械临床试验伦理审查材料准备提供参考。方法：回顾性收集北京首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会2018年至2023年1月医疗器械临床试验伦理初始审查意见，并对问题进行分类，比较不同类型问题在不同注册分类医疗器械临床试验研究中及新版《医疗器械临床试验质量管理规范》颁布实施前后的发生率的差异。结果：合计收集50份伦理初始审查意见，主要集中于与志愿者知情同意及安全和获益相关的问题。两类问题的发生率分别为80.00%和66.00%。同时，两类问题的发生率均在新版《医疗器械临床试验质量管理规范》实施后呈现明显下降趋势。结论：提示相关从业人员在临床试验伦理材料准备的时候一定要把志愿者的权益和保障放在首位，并且不断更新对法律法规的认识，以规范项目的伦理申报。
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  新疆民族药质量标准研究现状及展望

  周钢, 单莲莲, 王亚丽, 海月尔江·吾吉, 严华

  中国药事. 2024, 38(1): 28-34. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.004

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  目的：综述新疆民族药质量标准的研究现状及发展前景，为民族医药市场的发展壮大及监管提供参考。方法：通过专项检查、市场调研、文献查询以及民族药质量标准提升工作，分析当前民族药质量标准的现状、问题及发展契机。结果：民族药药材，尤其是进口药材中基原混乱现象普遍，民族药制剂质量标准难以准确评价产品质量。结论：澄清民族药材的基原、调研药材资源情况并加强民族药的对照品/对照药材研究，是为民族药质量评价与监管提供更有效的技术支撑的必由之路。
质量管理
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  胱抑素C冰冻人血清国家标准品的建立及溯源性研究

  贾峥, 曲守方, 高瑛瑛, 张文新, 孙楠, 沈敏, 李丽莉, 张河战

  中国药事. 2024, 38(1): 38-44. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.005

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  目的：对胱抑素C进行量值溯源性研究，研制胱抑素C冰冻人血清国家标准品，建立用于胱抑素C检测试剂盒准确度评价的质量评价标准，提升检验检测水平。方法：以人血清样本为原料进行无菌分装、制备胱抑素C冰冻人血清国家标准品，采用多实验室联合赋值的方法对胱抑素C国家标准品候选品进行赋值、标定，建立可溯源至国际标准物质ERM-DA471/IFCC的溯源链，并采用免疫比浊的方法对其均匀性、稳定性进行验证。结果：建立了包含2个水平量值的胱抑素C冰冻人血清国家标准品，水平1为（0.94±0.03）mg·L^-1（k=2），水平2为（3.52±0.09）mg·L^-1（k=2）。该国家标准品均匀性和稳定性良好。30天短期稳定性研究结果显示，室温条件下，国家标准品（水平1和水平2）可稳定5天；2~8 ℃条件下，水平1可稳定10天，水平2可稳定20天；-20 ℃条件下，水平1和水平2均至少可稳定30天。溯源准确性采用血清参考盘和临床血清样本进行验证，研究结果显示，该国家标准品和国际标准品ERM-DA471/IFCC具有良好的溯源性。结论：通过对胱抑素C进行量值溯源性研究，研制出胱抑素C冰冻人血清国家标准品（360046-202001），并获得批准向社会提供，可用于人血清中胱抑素C检测试剂盒正确度评价及临床实验室检测系统量值准确性评价。
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  以肌酐冰冻人血清国家标准物质为例探索生化免疫类体外诊断试剂标准物质的研制

  张咪, 张文新, 于婷, 李丽莉, 黄杰

  中国药事. 2024, 38(1): 45-52. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.006

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  目的：根据临床参考体系中生化免疫类标准物质的研制现状，选取具有重要临床意义的代表性标准物质进行评价，探索现阶段研制中潜在的问题，并根据结果进行研制路径优化的讨论，更好地完善检验参考系统标准化建设。方法：选取肌酐标准物质作为代表，参照美国临床实验室和标准化协会发布的EP14-A3及中华人民共和国卫生部发布的WS/T 356-2011相关要求设置评价方案，对国内2个不同机构研制的4个血清肌酐国家标准物质及21份人新鲜血清样本，按照方案进行同位素稀释质谱参考方法及肌氨酸氧化酶法常规方法检测。对检测结果进行处理后，对国家标准物质进行准确性、基质效应及互通性指标评价。结果：检测结果显示，准确性、基质效应及互通性指标结果各异，有3个标准物质的参考方法测量结果不在其标示靶值±不确定度范围，且有GBW09170和GBW09171测量结果偏差在常规检测方法中加大的情况，其中GBW09171出现基质效应。结论：生化免疫类标准物质在研制过程中应充分考虑临床适用性，针对采用参考方法研制的标准物质，如本次评价的肌酐标准物质，应注意不同参考方法、不同实验室运行及不同方法学的差异，考虑采用多家或不同原理方法学联合定值，充分考察标准物质在不同方法学间的互通性，保证这类物质量值的准确传递，优化标准物质的研制路径，助力精准医学。
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  胶体金免疫层析定性检测试剂的质量控制与评价

  李颖, 李丽莉

  中国药事. 2024, 38(1): 53-57. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.007

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  目的：探讨胶体金免疫层析定性检测试剂质量控制技术关键要求，为生产企业、检验机构质量控制及评价提供参考，有效地促进该类体外诊断试剂质量水平的提高。方法：结合胶体金免疫层析定性检测试剂质量标准要求及分类管理，对该类试剂质量的关键性能要素进行剖析，提出相应建议，提高试剂质量。结果与结论：质量控制与评价是贯穿产品全流程的核心要素，膜条宽度、液体移行速度、阴性符合率、阳性符合率、检出限、重复性是胶体金免疫层析定性检测试剂质量控制及评价的关键性能指标，对于试剂的质量至关重要。相关生产研发企业要合理设计性能要求，完善质量管理体系；检验机构要根据产品性能要点做好质量评价；监管部门要根据行业需要和监管需要，加快标准制修订工作，加强上市后监管；从生产、检验及监管各环节对这些关键性能指标进行控制，提高试剂的质量标准，从而满足临床和监管的需求。
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  靶向药物甲磺酸伊马替尼的分子标志物BCR-ABL融合基因定量检测平台的质量评价方法的研究

  孙楠, 李丽莉, 张文新, 黄杰, 曲守方

  中国药事. 2024, 38(1): 58-65. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.008

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  目的：使用BCR-ABL定量标准品，评价BCR-ABL融合基因检测试剂盒(数字PCR法)的性能。方法：提取BCR-ABL定量标准品的RNA，测定其浓度和纯度。使用BCR-ABL融合基因定量检测试剂盒（数字PCR法）和数字PCR仪进行检测，得到标准品的BCR-ABL融合基因的分子学反应。结果：用于准确度项目检测的标准品WS2和WS3的BCR-ABL融合基因的MR绝对偏差均不超过±0.5 log，用于检出限项目检测的标准品WS4能检出BCR-ABL融合基因突变阳性，用于重复性项目检测的标准品WS1和WS4的BCR-ABL融合基因的MR的变异系数（CV）均＜3.0%。结论：BCR-ABL融合基因定量检测试剂盒（数字PCR法）的准确度、检出限和重复性的性能指标符合制定的《断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒（BCR-ABL）融合基因检测试剂盒》标准的相应要求，为标准的实施提供了技术支撑。
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  抗肿瘤药物伴随诊断试剂临床试验设计探究及案例分析

  徐超, 方丽, 李冉, 吕允凤

  中国药事. 2024, 38(1): 66-70. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.009

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  目的：系统阐述我国伴随诊断试剂临床试验设计原则，为相关伴随诊断试剂产品临床试验提供参考。方法：基于不同伴随诊断试剂的开发模式，介绍我国与抗肿瘤药物同步开发的原研伴随诊断试剂及非原研伴随诊断试剂的临床试验设计，结合相关产品技术审评过程中的考虑，深入分析伴随诊断试剂临床试验设计的科学性与合理性。结果与结论：伴随诊断试剂在抗肿瘤药物临床应用中具有非常重要的作用，伴随诊断试剂的临床试验与抗肿瘤药物的临床试验息息相关，该类产品临床试验有多种设计类型，临床试验主要研究者应结合产品开发模式、产品检测的标志物等具体情况，选择合适的临床试验设计，能够更加科学合理地评价产品临床意义，促进产品尽快上市。
监管技术
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  机器学习在抗体制剂不溶性微粒分类识别中的应用

  郭莎, 郭翔, 高洁, 许东泽, 梅玉婷, 王翠, 夏喜杰, 李灵坤, 贺鹏飞, 吴宏宇, 吴昊, 王兰

  中国药事. 2024, 38(1): 71-81. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.010

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  目的：对微流成像技术收集的抗体注射剂的不溶性微粒图片进行分类建模，以建立不溶性微粒的分类和溯源分析方法。方法：本研究首先制备并用微流成像系统获得气泡、硅油液滴、玻璃颗粒、反复冻融产生的蛋白颗粒4种不同类型颗粒的图片，并将这些图片分为训练集和测试集两部分。采用3种卷积神经网络（Convolutional Neural Network，CNN）模型，即ResNet50、DenseNet201和ShuffleNetV2，对训练集中的图片进行训练和识别，建立数据集，并用于对测试集图片的识别。此外，通过在实际样品中的应用，将CNN模型识别和人眼分类的准确性和速度进行对比。结果与结论：各模型对于测试集的识别准确率都达到96%以上，且DenseNet201模型具有更优的稳定性；与人眼识别相比，准确率没有显著差异，识别速度更快且具有显著差异。本研究表明CNN模型能够对蛋白质制剂中不溶性微粒图片进行分类和溯源分析，以便采取有针对性的措施，降低药品的潜在风险和安全隐患。
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  HPLC-MS/MS法考察水黄皮素在SD大鼠体内的药代动力学特征

  赵映淑, 王巨才, 曹锋, 刘春, 陈叶兰

  中国药事. 2024, 38(1): 82-88. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.011

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  目的：建立大鼠血浆中水黄皮素的定量分析方法，并对其药代动力学进行研究。方法：通过灌胃给予SD大鼠水黄皮素（10 mg·kg^-1），血浆样品经蛋白沉淀法处理后进行HPLC-MS/MS定量分析，以五味子醇甲为内标，采用Agilent Poroshell 120 EC-C₁₈（50 mm×3.0 mm，2.7 μm）色谱柱，乙腈（A）-0.1%甲酸溶液（B）为流动相，流速0.3 mL·min^-1，梯度洗脱；采用电喷雾离子源（ESI），正离子多反应监测模式（MRM）扫描，水黄皮素[M+H]⁺ m/z 293.1→277.0，五味子醇甲[M+H]⁺ m/z433.2→384.2；使用DAS软件计算相关药代动力学参数。结果：在1.5625~1600 ng·mL^-1浓度范围内，水黄皮素线性关系良好（r=0.9997），定量下限为1.5625 ng·mL^-1，精密度RSD和准确度RE均小于20%；低、中、高质控样品精密度RSD和准确度RE均小于15%，提取回收率在91.70%~100.28%，基质效应在88.35%~97.55%，稳定性RSD均小于15%。水黄皮素在雌性SD大鼠体内T_max、t_1/2、C_max和AUC_0→t分别为3 h、1.95 h、1214.85 ng·mL^-1和11920.43 ng·mL^-1·h；在雄性SD大鼠体内T_max、t_1/2、C_max和AUC_0→t分别为3 h、1.19 h、1221.57 ng·mL^-1和9983.40 ng·mL^-1·h。结论：所建方法符合生物样品定量分析的基本要求，可用于水黄皮素在大鼠血浆中的含量测定及其药代动力学评价；水黄皮素在雌性SD大鼠体内的生物利用度更高。
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  黑龙骨茎叶抗类风湿性关节炎作用研究

  刘刚, 王瑞鑫, 刘育辰, 穆开朗, 安兰兰, 周环娟

  中国药事. 2024, 38(1): 89-95. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.012

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  目的：研究苗药黑龙骨茎叶对胶原诱导性关节炎（Collagen-induced Arthritis，CIA）模型大鼠类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）作用，探究黑龙骨茎叶抗RA作用的潜在开发利用度。方法：SD大鼠随机选取8只作为正常组，其余大鼠建立CIA模型。造模成功后随机分为模型组，黑龙骨茎叶高剂量组（100 mg·kg-1）、低剂量组（25 mg·kg^-1），雷公藤多苷（TG）组（10 mg·kg^-1），每组8只。在试验因素干预后，对各组大鼠AI评分、足趾厚度及病理形态变化进行分析比较。结果：给药前后，正常组与模型组比较有极显著差异（P＜0.01），说明造模成功。给药后，大鼠左、右足趾厚度测量值显示，模型组与黑龙骨茎叶高、低剂量组相比均有显著性差异（P＜0.05）；AI评分显示，黑龙骨茎叶高、低剂量组与模型组相比，存在显著差异，组内比较中，黑龙骨茎叶低剂量组的消肿效果优于高剂量组（P＜0.05）。病理切片结果显示，与正常组相比，模型组大鼠滑膜组织内见大量、弥漫性炎性细胞浸润；与模型组相比，黑龙骨茎叶低剂量组大鼠滑膜组织内炎性细胞浸润减少。结论：黑龙骨茎叶表现出了良好的抗RA效果，具有潜在的抗RA开发利用价值。
研究进展
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  IL-33/ST2信号通路及相关药物研究进展

  杨卜嘉, 于传飞, 侯书婷, 石慧, 王兰

  中国药事. 2024, 38(1): 96-104. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.013

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  目的：介绍IL-33/ST2信号通路，总结其与各项疾病的发生发展机制之间的关系以及相关药物的研发进展，为相关疾病的治疗策略提供新的思路。方法：通过汇总分析现有的研究IL-33/ST2信号通路与多种疾病的发病机制关联的文献，对IL-33/ST2信号通路与各项疾病之间的关系以及相关药物的研发进展进行讨论总结。结果与结论：IL-33作为免疫反应和细胞损伤的警报分子，其信号转导通路在过敏性疾病、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤和心血管疾病等多种疾病的发病过程中发挥了十分关键的作用，这些研究成果为多种疾病的治疗策略提供了新的思路。多家国内外公司已经开始研发针对IL-33/ST2的靶向药物，绝大多数为单抗药物，且已经进入不同的临床试验阶段，具有重要的应用前景。
国外药事
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  国外药物警戒体系建设现状探究及启示

  林翼旻, 张纾, 张玲萍, 黄榕珍

  中国药事. 2024, 38(1): 105-110. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.014

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  目的：探讨欧盟、美国、韩国、日本和中国的药物警戒体系建设现状，为我国医疗机构药物警戒体系建设提供建议与参考。方法：对欧盟、美国、韩国和日本药物警戒体系建设现状进行分析，并与我国医疗机构药物警戒体系建设进行对比，提出我国的医疗机构药物警戒建设建议。结果与结论：药物警戒是药品安全监管的重要内容，贯穿药品全生命周期，我国应充分利用医疗机构报告主渠道优势，建立具有我国特色的医疗机构药物警戒体系，并强化风险监测和预警，促进临床安全用药。
医院药事
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  帕博利珠单抗致免疫介导性肝损伤的文献回顾性分析

  狄潘潘, 贾淑云, 梁海, 王杰, 胡云飞

  中国药事. 2024, 38(1): 111-117. https://doi.org/10.16153/j.1002-7777.2024.01.015

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  目的：回顾性分析帕博利珠单抗致肝损伤的临床特点与危险因素，为临床安全用药提供参考。方法：检索中国知网、万方医学网、维普网、中国生物医学文献网、PubMed、Science Direct、Wiley及Springer等数据库中收录的关于帕博利珠单抗致肝炎的病例报告进行归纳与分析。结果：帕博利珠单抗致肝损伤的病例报告共28例，以男性（57.1%）患者居多，年龄以51~70岁（60.7%）为主，发生时间多在用药后30 d内（57.2%）。肝损伤类型以胆汁淤积型多见，损伤程度多为3~4级。大多数患者（78.6%）经停药和治疗后肝损伤好转或痊愈。结论：临床医师在应用帕博利珠单抗过程中应密切监测患者肝功能，避免严重肝损伤的发生，确保临床安全用药。